Droit et essais cliniques

Définition

La directive 75/318/CEE du 20 mai 1975 (JOCE L 147 du 9 juin 1975) donne une définition des essais cliniques :
« On entend par essai clinique tout essai systématique d’un médicament chez l’homme, qu’il s’agisse de volontaires, malades ou sains, afin d’en mettre en évidence ou d’en vérifier les effets et/ou d’identifier tout effet indésirable et/ou d’en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion pour en établir l’efficacité et la sécurité d’emploi ».

Pour éviter une réalisation anarchique de ces essais, une réglementation stricte s’est avérée indispensable. La systématisation de cette recherche a permis, par la mise en place de procédures et méthodologies validées, d’obtenir des résultats transparents et interprétables propres à évaluer l’efficacité et la tolérance de ces médicaments, dans le respect de l’éthique médicale.

Suite à un rapport du conseil d’Etat intitulé « de l’éthique au droit », les sénateurs Huriet et Sérusclat présentent un projet de loi au parlement qui sera définitivement adopté par l’Assemblée Nationale le 20 décembre 1988. Cette loi a été successivement modifiée par les lois n° 90-86 du 23 janvier 1990, n° 91-73 du 18 janvier 1991, n° 92-1336 du 16 décembre 1992, n° 93-5 du 4 janvier 1993 et par la loi n° 94-630 du 25 juillet 1994.

Les décrets d’application n° 90-872 du 27 septembre 1990 et n° 91-440 du 14 mai 1991 ont permis de concrétiser les dispositions envisagées.

Cette loi relative à la protection des personnes se prêtant aux recherches biomédicales constitue le livre II bis du code de Santé Publique. Elle va enfin donner un cadre juridique aux expérimentations réalisées chez le volontaire sain et impliquer le pharmacien dans le déroulement des essais cliniques en sa qualité d’expert du médicament.

Généralités : contenu et objectifs de la loi

On entend par Recherche Biomédicale les « essais ou expérimentations organisés ou pratiqués sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales » (article L 209-1 du CSP). L’une des finalités de la loi apparaît donc de façon très explicite : il s’agit de permettre à la science d’évoluer dans les meilleures conditions.
L’article L 209-2 du CSP définit le cadre éthique de la recherche :

 » Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée chez l’être humain
– si elle ne se fonde pas sur le dernier état de connaissances scientifiques et une expérimentation préclinique suffisante,
– si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté par ces personnes ou l’intérêt de cette recherche,
– si elle ne vise pas à étendre la connaissance scientifique de l’être humain et les moyens susceptibles d’améliorer sa condition. »

Cette réglementation a donc pour but la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale dans le respect des dispositions scientifiques et éthiques.

Le champ d’application de la loi est vaste, elle ne se limite pas seulement aux médicaments mais concerne également les produits et matériels utilisés chez l’être humain. L’article R 5117 du code de santé publique précise que la loi s’applique à tous les essais « en vue de l’obtention de mise sur le marché » ainsi qu  » après la délivrance de cette autorisation ». Tous les protocoles de recherche sont ainsi concernés de la phase I à la phase IV incluse.

Les acteurs

Le loi organise un cadre légal où sont précisés le rôle et les obligations des acteurs de l’essai clinique, tous soumis au secret professionnel (R 5120).

Le promoteur

C’est la « personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale chez l’être humain » (art. L 209-1). Il peut s’agir d’une société propriétaire d’un établissement pharmaceutique (art. L 596 du Code de santé publique), d’un établissement de soin ou d’un médecin. Le promoteur doit élaborer un protocole et transmettre à l’investigateur, choisi par ses soins, un dossier complet concernant l’essai. Doit y figurer: le protocole, toute information concernant le médicament en expérimentation, le placebo ou le produit de référence utilisé, une synthèse des prérequis ( analytique, pharmaceutique, toxicologique, pharmacologique, clinique) ainsi qu’une copie de l’attestation d’assurance qui garantit sa « responsabilité civile et celle de tout intervenant… » (décret 91-440 du 14 mai 1991: art. R 2047 à R 2053). La responsabilité civile du promoteur s’applique lorsqu’un dommage « même sans faute » est apparue dans une recherche biomédicale sans bénéfice individuel direct ou dans un recherche biomédicale avec bénéfice individuel direct, sauf si dans ce dernier cas il prouve qu’aucune faute n’a été commise. Il doit également communiquer au ministère chargé de la santé une lettre d’intention avant de débuter sa recherche et l’informer par la suite de tout arrêt prématuré de l’essai en y précisant le motif. Il devra informer le ou les directeurs et le pharmacien des établissements publics ou privés de la mise en place de l’essai.
Le promoteur est responsable de l’ensemble des produits nécessaires. Il devra les fournir gratuitement et prendre en charge tous les frais supplémentaires occasionnés (hospitalisation, examens).

L’investigateur

C’est « la personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche « (art. 209-1). Jusqu’en 1988, seuls les experts agréés pouvaient réaliser des essais cliniques mais depuis la Loi Huriet, seul un médecin justifiant d’une expérience appropriée peut diriger une recherche biomédicale. Quand elle est multicentrique, un « investigateur coordinateur » est désigné (art. L209-1) pour assurer une bonne communication des informations entre les différents investigateurs participant au même essai. L’investigateur, doit disposer des moyens matériels et techniques suffisants et adaptés (disponibilité, équipe locaux). Il est chargé de recruter un nombre suffisant de sujets et de vérifier, lorsqu’il s’agit de RSBID, qu’ils sont bien couverts par la sécurité sociale et inscrit au fichier central des volontaires institué par l’article L 209-17 du CSP et dont les modalités d’utilisation sont détaillées dans les articles R 2039 à 2046).
Il doit obtenir le consentement des sujets après les avoirs informé des conditions de l’essai et doit « soumettre le projet à l’avis d’un CCPPRECHERCHE BIOMÉDIACLE ayant son siège dans la région où il exerce son activité… Dans le cas d’une recherche confiée à plusieurs investigateurs l’avis est demandé par l’investigateur coordinateur qui soumet le projet à un comité siégeant dans la région où il exerce son activité » (art. L 209-12). Le défaut de recueil du consentement ou la non obtention de l’avis préalable d’un CCPPRECHERCHE BIOMÉDIACLE fait l’objet de sanctions pénales (art. L209-19 et 21).

Les Comités Consultatifs pour la Protection des Personnes se Prêtant à la Recherche Biomédicale : les CCPPRB

Par les articles L209-11 et L209-12, la loi substitue au comité d’éthique les COMITES CONSULTATIFS pour la PROTECTION des PERSONNES se prêtant à la RECHERCHE BIOMÉDIACLE pour l’évaluation du protocole. Le décret d’application adopté le 27 septembre 1990 définit les modalités d’application de la loi en ce qui concerne la composition, le financement, le fonctionnement de ces comités. Le CCPPRB « rend son avis sur les conditions de validité de la recherche notamment la protection des participants, … la pertinence générale du projet… » (Art. L 209-12).
L’investigateur de l’étude devra obtenir leur avis favorable avant d’entamer tout protocole. Les CCPPRB sont indépendants juridiquement et financièrement et sont constitués de personnes compétentes dans les domaines éthique, juridique, psychologique, social et scientifique. Un pharmacien hospitalier doit obligatoirement y siéger.

La personne qui se prête à la recherche biomédicale

La Loi Huriet redéfinit les deux différents types de recherche : Recherche biomédicale avec ou sans finalité thérapeutique directe. Puis la loi n° 90-86 du 23 janvier 1990 modifie l’appellation en Recherche biomédicale avec ou sans Bénéfice individuel direct.

L’article L 209-1 du Code de santé publique définit la distinction :
– les « Recherche biomédicale dont on attend un bénéfice direct pour la personne qui s’y prête sont dénommées Recherche biomédicale avec Bénéfice individuel direct.
– toutes autres recherches, qu’elles portent sur des personnes malades ou non, sont dénommées recherche biomédicale sans bénéfice individuel direct ».
Les recherches sans bénéfice individuel direct contrairement aux recherches avec bénéfice individuel direct, donnent lieu à une « indemnité en compensation des contraintes subies » (art. L 209-15). Préalablement à son inclusion dans un protocole le patient devra marquer son approbation par la signature d’un formulaire de consentement.
La loi Huriet est, avant tout, protectrice des individus se prêtant à la recherche biomédicale. Elle va insister sur la nécessité de recueillir le consentement du patient avant son inclusion dans l’essai.

Le consentement du sujet « juridiquement capable » présente trois impératifs:
– il doit être éclairé (art. L 209-9 al. 1) ce qui signifie qu’une information préalable doit lui être donnée. Cette information doit expliciter le but scientifique et thérapeutique de la recherche, les méthodes utilisées (concept médicament versus placebo ou produit de référence, randomisation), la durée, les bénéfices et les risques probables, les contraintes de l’essai ainsi que l’avis du CCPPRB. Le code de déontologie médicale précise, lui, une information  » loyale, claire et appropriée » (décret n° 95-1000 du 6 septembre 1995).
– il doit être libre. Le sujet peut refuser de participer à l’essai ou peut retirer à tout moment son consentement (art. L 209-9 al. 2).
– il est exprès: il doit être exprimé explicitement par la signature d’un formulaire de consentement en double exemplaire, un pour le médecin et un pour le sujet.
Si la loi ne fait pas de distinction a priori entre les personnes saines et malades, en revanche, elle prévoit des dispositions particulières de protection renforcée pour les personnes spécialement vulnérables. Elles pourront, bien entendu, participer à des Recherches biomédicales avec bénéfice individuel direct mais leur participation à des recherches biomédicales sans bénéfice individuel direct, quand elle n’est pas interdite, est soumise à des restrictions.
Pour les femmes enceintes ou qui allaitent, les recherche sans bénéfice individuel direct ne sont admises que si elles ne présentent aucun risque prévisible pour la santé de la femme ou de l’enfant et si elles sont utiles à la connaissance des phénomènes liés à la grossesse ou à l’allaitement (art. L 209-4).
Les personnes privées de liberté et celles qui ne sont pas affiliées à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d’un tel régime (L 209-16) ne peuvent être sollicitées que pour des recherches à bénéfice individuel direct pour leur santé.
Il en est de même pour les mineurs, majeurs sous tutelle, malades en situation d’urgence. Ils pourront cependant participer à des recherches sans bénéfice individuel direct s’il n’y a aucun risque prévisible sérieux pour la santé, si les recherches peuvent être utiles à des personnes présentant les mêmes caractéristiques d’âge, de maladie ou de handicap ou si elles ne peuvent être réalisées autrement (art. L209-6).
Pour les mineurs et majeurs sous tutelle (art. L 209-10), le consentement recherché est celui des « titulaires de l’exercice parentale »et du « tuteur pour les recherches avec bénéfice individuel direct ne présentant pas de risque sérieux » mais si le mineur ou majeur sous tutelle est « apte à exprimer sa volonté. Il ne peut être passé outre à son refus ou à la révocation de son consentement ».

Conclusion

La loi Huriet une loi d’application stricte car elle est assortie de sanctions pénales ( emprisonnement, amendes). Les médecins et pharmaciens inspecteurs de la Santé veillent au respect de ces dispositions (art L 209-13 du CSP)
De plus, le décret n° 93- 982 du 5 août 1993 (art R 5118 et R 5123) est venu modifier ce texte et impose une réalisation des essais en conformité avec les Bonnes pratiques de laboratoire, les Bonnes Pratiques Cliniques et les Bonnes Pratiques de Fabrication.

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